探索心脏如何使用核糖体在维持模式和能量提升模式之间切换

  • 2023-03-08 20:10:34
  • 来源:互联网

巴塞罗那基因组调控中心(CRG)的研究人员发现了一种涉及核糖体的机制,该机制可帮助心脏在日常功能的“常规维持模式”和有助于恢复包括心脏病在内的高需求情况下的“能量提升模式”之间切换。研究结果发表在《核酸研究》上。


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核糖体是在所有活细胞中制造蛋白质的分子工厂。从历史上看,它们被认为是简单但重要的主力,缺乏调节细胞功能的能力。然而,越来越多的证据表明,这些基本单位 - 具有不同的形状和形式 - 执行专门的任务,这些任务尚未被发现。

使用不同的实验技术和最新一代测序技术,研究人员发现,心肌细胞(负责心脏收缩的细胞)和骨骼肌细胞(与骨骼相连,对力量和运动至关重要)与体内所有其他类型的细胞相比,具有不同类型的核糖体。

“长期以来,我们认为核糖体在人体的每个细胞中都是相同的。这使得它们成为不切实际的药物靶点,因为您可能会治愈一个身体部位,同时损害许多其他部位。特化核糖体的存在及其对心脏和肌肉细胞的特异性是一个转折点,因为这意味着有可能开发针对特定核糖体的药物来治疗心血管疾病,“该研究的通讯作者和基因组调控中心的研究员Eva Novoa博士解释说。

核糖体由蛋白质组成。虽然大多数人类细胞中的核糖体含有核糖体蛋白L3(RPL3),但心肌细胞和骨骼肌细胞中的核糖体含有核糖体蛋白L3样(RPL3L)。共享77%氨基酸序列的蛋白质之间的关键区别在于它们的尾巴。

研究表明,细胞将专门使用一种蛋白质或另一种蛋白质。无论最终使用哪种蛋白质,相应的尾巴都会伸出核糖体表面,改变其形状和表面,进而影响它与其他蛋白质和受体的结合方式。

研究人员发现,与其他核糖体相比,心肌细胞和骨骼肌核糖体在蛋白质合成方面没有显示出任何益处。然而,研究人员惊讶地发现,在小鼠中敲除RPL3L基因显示心肌细胞和骨骼肌细胞都产生了带有RPL3的核糖体。与此形成鲜明对比的是,击倒RPL3是致命的。

研究人员发现,这种新发现的补偿机制也自然发生在心脏病发作或心肌梗塞的反应中,心肌细胞用含有RPL3的核糖体替换所有现有的含RPL3L的核糖体。

新核糖体的不同形状使它们能够与细胞的电池线粒体进行物理接触,并显着促进ATP的产生,ATP是用于能源的通用货币。梗死后72小时内检测到效果,<>小时后达到峰值。

这种核糖体替代机制也发生在心脏肥大期间,心脏对增加的工作量的反应,可以是生理性的,例如运动后,也可以是病理性的,由于疾病。心肌细胞中含有RPL3的核糖体在96小时后因心脏肥大而达到峰值。

这项研究为为什么心脏和肌肉首先使用RPL3L进行核糖体提供了一些线索。研究人员发现,RPL3L仅存在于成人心肌细胞的核糖体中,而胎儿组织专门使用RPL3。同时,与RPL3L的小鼠相比,缺乏RPL55L的小鼠在3周龄时的瘦肌肉质量较低。

“当我们出生时,我们的心脏需要大量的能量来成长。此时,心肌细胞只表达RPL3,只有在心脏完全成熟后才会换成RPL3L。我们不知道确切的原因,但细胞可能会在静息条件下进行微调线粒体活性,并可能降低自由基的水平,自由基是线粒体代谢的危险副产物。这可以解释心脏如何微妙地平衡两种不同的模式 - 一种是核糖体提高能量水平,另一种是心脏保持在维持模式,“该研究的第一作者和博士候选人Ivan Milenkovic解释说。

这种机制的发现可用于改善心脏健康和功能,并将核糖体确立为预防或治愈心脏损伤的治疗策略的新前沿。研究人员现在正在进一步详细研究分子机制,以区分病理性和生理性心脏肥大,包括小鼠运动实验,以评估心肌细胞中RPL3L的存在与否如何影响身体表现。

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